疾病簡介

視網膜色素變性(Retinitis Pigmentosa)是一種慢性、進行性、遺傳性、營養不良性視網膜色素疾病，世界范圍內發病率為1/3000，是致盲的主要病因之一。該病早期癥狀為夜盲，隨病程發展，中心視力逐漸減退，主要表現為慢性進行性視野缺失，夜盲，色素性視網膜病變和視網膜電圖異常，最終可完全失明。視網膜色素變性病變主要為視網膜神經上皮層、特別是負責暗光下視力的桿細胞的進行性退變，出現夜盲，繼以視網膜由外向內各層組織的逐漸萎縮，伴發神經膠質增生。色素上皮層也發生變性和增生，可見色素脫失或積聚，并向視網膜內層遷徙。視網膜血管壁發生玻璃樣變性而增厚，甚至管腔完全閉塞。脈絡膜血管可有不同程度硬化，毛細血管完全或部分消失。視神經可完全萎縮，視肋上常有神經膠質增生，形成膜塊，與視網膜內的膠質膜相連接。檢眼鏡下所見視盤的蠟黃色,一般認為與此有關。

致病基因及遺傳方式

視網膜色素變性具有高度遺傳異質性，包含原發性視網膜色素變性和伴視網膜色素變性綜合征。伴視網膜色素變性綜合征有Usher綜合征和BBS綜合征等。已知有80多個致病基因，常見的致病基因有CYP4V2、RHO、USH2A、RPGR、CRB1和RP2等。視網膜色素變性可呈常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳、線粒體遺傳和雙基因遺傳。

治療：無常規有效藥，但可使用基因治療藥物進行有效治療。2017年美國FDA批準針對RPE65基因突變的基因治療藥物Luxturna。它不但能治療萊伯氏先天性黑蒙癥，還能夠治療其他由RPE65基因突變引起的視網膜色素變性等眼疾。由中因科技研發的視網膜色素變性治療藥物也進入小樣本臨床階段。

案例分析

臨床信息：受檢者，男，34歲，臨床診斷為結晶樣視網膜色素變性。

檢測項目：眼科遺傳病基因檢測(441個基因)

檢測方法：從受檢者外周血中提取基因組DNA，構建基因組文庫，通過探針雜交捕獲相關的目的基因外顯子及相鄰內含子部分區域，進行富集。富集的目的基因片段通過高通量測序平臺測序，對明確的致病性變異，采用Sanger測序進行驗證。

檢測結果：檢出一個與受檢者臨床表型匹配的致病性基因變異。

備注：按照美國醫學遺傳學與基因組學學會(ACMG)制定的遺傳變異分類標準，變異分為以下5種類型，Pathogenic 表示致病的變異;Likely pathogenic 表示可能致病的變異;Benign 表示良性的變異;Likely benign 表示可能良性的變異;Uncertain significance 表示意義不明確的變異。AD 表示常染色體顯性遺傳;AR 表示常染色體隱性遺傳;X-linked 表示X連鎖遺傳。

遺傳解析

(1) CYP4V2基因突變常引起結晶樣視網膜色素變性，以常染色體隱性的方式遺傳。

(2) 樣本經檢測發現：CYP4V2 c.802-8_810del17insGC，純合突變，此突變已被HGMD數據庫收錄，已有文獻報道為致病突變。先證者基因診斷與臨床表型相符。

遺傳咨詢建議

(1) 受檢者攜帶隱性純合突變，分別來自父親和母親，受檢者的父親和母親為致病突變攜帶者。

(2) 受檢者的女兒是致病基因的攜帶者，將來其配偶需要進行基因檢測，確定配偶是否是致病突變的攜帶者。如果配偶是攜帶者，其子女有25%的可能性患病;如果配偶不攜帶致病基因，其子女不會患病。

一代驗證結果

參考文獻

1.Wada (2005) Am J Ophthalmol 139, 894

2.Gekka (2005) Ophthalmic Res 37: 262 [Additional case report]

3.Wang (2012) PLoS One 7: e33673 [Additional phenotype]