直播內容紀要

主持人：楊教授能不能結合您實際的臨床案例給我們介紹一下，像結晶樣視網膜變性(BCD)患者它是怎么樣的過程去治療的？

楊麗萍教授：結晶樣視網膜變性(BCD)患者在20歲之前，大家自己并不知道自己得病，因為這之前有癥狀的可能性是很小的。而且呢，有的時候去眼科里面檢查，因為他的結晶樣的沉積這個時候非常的纖細，不是特別有經驗的醫生也基本上是看不出來的。那患者出現癥狀是在30歲左右，有的人表現夜盲，晚上出門的時候視力不好，或者有的人呢，直接是視力的下降，兩種可能性都會有。隨著年齡的增長，他的視力影響會越來越重，大部分的患者在45歲左右，就會發展成法定的盲人，也可能是視力下降到0.05，或者是呢，我們的視野縮窄到一定的程度，對患者的生活影響是非常大的。

結晶樣視網膜變性(BCD)疾病，它是常染色體隱性遺傳的疾病，怎么樣去理解事情，很多人在臨床上會告訴我說，哎，我家里沒有人有這個疾病，但是為什么我有了？我拿一個臨床案例給大家解釋，有一次我們在門診上，遇到四川那邊來的家系，他家里邊一代一代都有這個疾病。當時我還特別奇怪，因為這個疾病只有一個致病基因，是常染色體隱性遺傳，我當時還以為是不是還有其他的會引起常顯遺傳的致病基因呢。但我們給他做完了基因診斷，發現不是，那為什么會發生這樣的情況，就像患者他本來是攜帶兩個突變的，他找對象如果也是基因突變的攜帶者，那他的后代里面就會有50%的幾率患病，那這個患者再找一個攜帶者，那他的后代還有50%的概率會患病。很多人可能會覺得，怎么就這么巧，但是生活中會有這種患者，還是有一定的比例的，也不是說非常罕見。這些也會提示我們未來在做這些疾病患者的生育預防的時候，我們要特別的注意，一般建議他的配偶也要去做一下基因的排查，這樣才能確保他們生出來的孩子，沒有這種純合的或者是符合雜合的這種風險。

主持人：臨床上是如何診斷的？我們知道中因也是有第三方檢測資質的。

楊麗萍教授：我們臨床上，就像結晶樣視網膜變性(BCD)這種患者，基本上很確定它就是遺傳性的疾病，但還會有一些患者，就比方說先天性白內障的，有一些胎內的病毒性的感染也會引起這種疾病，那我們遇到這種患者的時候怎么辦？一般都要給他們做基因檢測?；驒z測呢可以確診他的致病基因，確診了致病基因以后你到底是不是遺傳的？那你如果是遺傳的，致病突變來自于父母哪一方？還是說分別來自他的父母，還是怎么樣的，我們都可以知道。那知道了以后就可以幫著他們要健康的孩子。

那說到基因診斷的方法，目前來講我們臨床上最常用的，是一些眼科特異性的基因診斷芯片，那還有一些呢，用全外的測序，都是高通量的測序，這種對于快速的實現基因診斷都是有非常大的幫助，但是我們一般在臨床上推的都是眼科基因診斷芯片。為什么？因為全外的測序，一下子要測2萬多的基因。我們眼科遺傳病基因診斷芯片，每次測的是700個-800個，相對范圍更聚焦，如果我們確定它只是眼科疾病，用這種診斷芯片，我們得到的數據，在每個點上的數據可以達到500x800，要比全外的數據覆蓋度更好。另外一點，眼科遺傳病有一些特點，比方說里面有一些致病性的突變，它并不在外顯子區域，那我們在設計基因診斷芯片的時候，就會把一些常見的內含子區域，或者是調控區的序列也會加在芯片的檢測范圍之內，這樣的話，用芯片檢出的陽性率要遠遠的高于我們全外的芯片。

但是所有的方法它都不是萬能的。就像我們有一些特殊的基因，特殊的區域測不到，那我們一般就會懷疑是這種基因突變的患者的話，我們一般都會給他提供一種特殊的,例如巢式PCR等等方式給它檢測出來。所以基因診斷聽起來好像覺得很簡單，其實不是。另外呢，我也想特別說的一點，在我們臨床工作中，因為我們已經做過幾千家這類疾病的基因診斷，在我們臨床上我遇到過，有的患者母子都會患病，但是他們攜帶的致病突變還不一樣，還有的患者呢，他既是視網膜色素變性(RP)的患者，還是視神經萎縮的患者，這種情況都會有，一般有的患者如果要是到我們這來做生育預防，我們都需要重新再給他去確診致病突變的檢測，確診他的致病基因，才敢給他做后邊的一些生育預防的一些建議。

主持人：基因治療手段出來之前，有哪些治療手段呢？

楊麗萍教授：在基因治療技術之前，其實是沒有特別針對性的治療方法的，有一些患者呢，會嘗試著吃一些維生素a，或者是吃一點中藥或者是做一些針灸，其實都可以，但是呢，它對于這類疾病，其實是很難達到，有效控制的目標。因為這些疾病的患者呢，是因為缺失了基因編碼的酶，沒有這種功能，所以導致細胞一系列的功能缺陷，所以最終呢，通過基因治療的方法來補充相關的蛋白，是最根本的一種治療的策略。

主持人：平常是如何給藥的呢？是通過注射嗎？

楊麗萍教授：眼睛，特別是我們做的，視網膜變性類的疾病，都是要通過非常復雜的手術，做完了玻切手術以后，將藥呢打到視網膜第九第十層之間，這樣才能夠，相當于要把藥遞送在細胞的門口，AAV病毒載體才能有效的轉染到這些細胞上，發揮它的非常好的治療效果。這個手術我們叫視網膜下腔注射，這個手術以往在我們臨床上是基本上是不用的，所以這個手術的方式，也是需要有一定的時間來練習，能夠讓它更成熟一些。

主持人：那我們的患者在給藥以后的話，他是馬上好還是說需要過一段時間，去觀察它的療效？

楊麗萍教授：因為我們做的是基因治療的藥，它跟咱們平常吃的藥片不太一樣，因為藥片它本身就是有效的分子，對吧？它在體內吸收了以后，它就可以達到它有效的治療的目的，但是呢，基因治療的藥它沒有那么快，我們導進去的基因序列，它首先要轉染到這些細胞，然后這些細胞要轉錄出mRNA，翻譯出蛋白，才能夠替代缺失的蛋白的功能。所以呢，它有一個周期。在我們眼科臨床上的話，周期的時間呢，短的是七天，長一點的是半個月，但一般半個月以后，這個蛋白的表達是比較穩定的，這個時候呢，患者的視力就應該有明顯的改善了。

主持人：那其實從之前的沒有任何治療手段，到現在通過半個月的治療，就能展現出效果，其實還是有非常大的飛躍，也是非常感謝像楊教授一樣一直在一線研究遺傳性眼病的專家。那楊教授，想請問一下，目前我們眼科相關的，已上市的基因治療藥有哪些？比如說真的有這方面的困難，想治愈的話，產品的價格大概是怎么樣的呢？

楊麗萍教授：目前在遺傳性眼病這個領域，基因治療的產品只有一款，就是2017年年底美國FDA批準的Luxturna，靶標是攜帶RPE65突變相關視網膜營養性萎縮的患者，這個藥物在美國的售價是42.5萬美元，每只眼睛，那兩只眼睛治療費用加起來是85萬美元，如果按照現在的匯率的話，那還是挺高的。中因科技呢，最快的產品是ZVS101e注射液，剛剛獲得國家藥品監督管理局審評中心（CDE）受理。這款產品是中因科技與北醫三院合作研發，具有獨立自主知識產權，適應癥為結晶樣視網膜變性(BCD)患者。這類疾病，其實在中國的患者還是非常非常的多，那我們做這個產品的目標也是希望能夠為中國這類疾病的患者提供我們自主研發的新藥。這個產品的未來開發計劃呢，大概是在明年年底可以完成第二次的臨床，2024年，計劃能夠完成三期臨床，可以申請上市，但是具體在臨床或執行過程中，是否需要調整，這個呢后續需要根據咱們臨床試驗的結果再去定。

主持人：為什么價格會這么貴？它是因為我們的患者基數少，還是說研發成本的投入過高，還是說我們的原材料比較貴？其實它是直接影響到我們的患者使用普及的。

楊麗萍教授：其實里邊各種因素都是有的，就比方說我們ZVS101e的產品，從研發到現在，前前后后是做了11年的時間，時間成本是非常大的，就像Luxturna，它第一次臨床實驗在2008年，它的藥物的上市是在2017年，單純做臨床實驗就相當于是花了十年的時間，前邊基礎研究呢，在2001年的時候，它就在狗的體內就獲得了基因治療的成功，前前后后算下來，一個藥物的研發，它是要經歷十幾年，甚至是更長的時間，成本是非常貴的。那另外一點，您剛才也說了患者，這類疾病的患者，雖然說它并不罕見，但是呢，并不像咱們感冒那么普及，它的市場容量，相對來講，要比感冒藥，那肯定還是要小了很多。再一點呢，確實是在生產的成本上，也是非常昂貴的，就像我們去做病毒的生產，我們一批原材料，一批一個罐子生產出來的病毒，對眼科基因治療來講，它可以做的人數是比較多，但是對一些全身應用的一些基因治療的產品，可能一罐子生產出來的產品，它只夠那么兩三個人用，那這個時候，平攤到每個人上的成本，單純的耗材的成本其實也是非常昂貴的。這就造成了整個基因治療產品價格高居不下的最主要的原因。

主持人：那其實產品從實驗室成型以后，當實現量產的時候，其實還是會涉及到很多工藝的放大規?；蛏a，那這個過程當中會面臨比較大的考驗嗎？

楊麗萍教授：是的，現在主流的AAV病毒載體的生產，目前在整個產業界都是，比較突出的限速步驟，就像我們創始團隊呢，主要集中在前邊的基礎研究，后邊的臨床實驗是我們的強項，我們整個的生產環節，以往的話，是我們發展的瓶頸。我們第一個產品，做了兩年才報的IND，里邊確實是有非常大的技術成熟的過程。但是呢，我們相信，隨著我們投入更多的一些人力財力，還有時間，在里面去做工藝的開發和相關的研究，慢慢地，這些領域呢，也都會成熟起來，但它確實是需要有一定的時間的。接下來如果要是病毒AAV的生產能夠比較順利，對于后邊的這些產品的開發，還是具有非常大的加速的，其實這個方面是需要產業界的人一起來努力的。